2017执业药师 药一复习讲义 第五章 第二节 缓释、控释制剂
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第二节 缓释、控释制剂
缓释制剂:系指在规定释放介质中,按要求缓慢地非恒速释放药物。
控释制剂:系指在规定释放介质中,按要求缓慢地恒速释放药物。
一、概述
(一)缓释、控释制剂的特点与分类
1.缓释、控释制剂的特点
硝苯地平不同制剂比较表
|
|
给药次数(日) |
血药浓度 |
用药总量 |
副作用 |
|
普通片 |
4-6次 |
波动大 |
40~60mg |
面红、心悸、 头晕等较重 |
|
缓释片 |
2次 |
较平稳 |
20mg |
轻 |
|
控释片 |
1次 |
平稳 |
20~30mg |
轻 |

> 减少半衰期短的或需要频繁使用的药物的给药次数
> 血药浓度平稳,减少峰谷现象,有利于降低药物的毒副作用,减少耐药性的发生
> 减少用药的总剂量
> 缓释、控释制剂也用于局部给药,避免“首过效应”。
缺点:
①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低
②价格昂贵
③易产生体内药物的蓄积
④对于首过效应大的药物,生物利用度可能比普通制剂低
2.缓释、控释制剂分类
> 根据药物的存在状态:可分为骨架型、贮库型以及渗透泵型
骨架型
①骨架片:亲水性凝胶骨架片、蜡质类骨架片、不溶性骨架片
②缓释、控释颗粒(微囊)压制片
③胃内滞留片
④生物黏附片
⑤骨架型小丸
膜控型(贮库型)
①微孔膜包衣片
②膜控释小片
③肠溶膜控释片
④膜控释小丸
> 根据释药原理:溶出型、扩散型、溶蚀型、渗透泵型或离子交换型
> 根据给药途径与给药方式不同:口服、透皮、植入、注射
> 根据释药类型:定速、定位、定时释药系统
①定速释药系统:系指以恒速或接近恒速在体内释放药物的制剂,基本符合零级释放动力学规律。
②定位释药系统:系指口服给药后能将药物选择性地递送到口腔或胃肠遭的某一特定部位,以缓释、控释行为释放药物的剂型。
③定时释药系统:又称为脉冲释放,系指根据时辰药理学研究的原理,按生物时间节律特点设计,口服给药后能定时定量脉冲释放有效剂量药物的剂型。
(二)缓释、控释制剂的质量要求
体外释放(溶出)、药物的体内动力学和临床试验。
(三)缓释、控释制剂的释药原理
溶出、扩散、溶蚀、渗透压、离子交换等。
1.溶出
溶出速度慢的药物显示出缓释的性质
根据Noyes-Whitney溶出速度公式(见:无菌制剂)
dC/dt DS (Cs-C) /Vh
D为扩散系数
S为药物粒子的表面积
Cs为药物溶解度
C为溶出介质中药物浓度
V为溶出介质体积
h为扩散厚度
dC/dt声DS (Cs-C) /Vh
◆制成溶解度小的盐或酯-Cs减小;
◆ 与高分子化合物生成难溶性盐-Cs减小;
◆控制粒子大小,药物微粒粒径大,溶出慢,反之则快-S减小;
◆ 药物包藏于溶蚀性骨架中,释放速度受基质溶蚀速度控制;
◆将药物包藏于亲水性高分子材料中:吸水膨胀—凝胶屏障一药物通过屏障层一扩散到表面一溶于体液中。
2.扩散
扩散为主的缓释、控释制剂,药物首先溶解成溶液,再从制剂中扩散出来进入体液,其释药受扩散速率的控制。贮库型(膜控型)和骨架型。

溶出速度>扩散速度
> 水不溶性材料包衣的制剂
> 包衣膜中含有部分水溶性聚合物
> 水不溶性骨架片
3.溶蚀与溶出扩散结合
对于生物溶蚀型骨架系统。

4.渗透压驱动
以渗透压为动力,以零级释放为主要特征。

5.离子交换

药物从树脂中的扩散速度受扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性。

二、缓释、控释制剂的常用辅}斗和剂型特点
(一)缓释、控释制剂的常用辅料
阻滞剂:利用高分子化合物控制药物的释放速度。有骨架型、包衣膜型缓释材料和增稠剂。
1.骨架型
①亲水性骨架材料:遇水膨胀后形成凝胶屏障控制药物的释放。如:MC、CMC-Na、HP MC、
PVP、卡波姆、海藻酸盐、壳聚糖等。
①不溶性骨架材料:EC、聚甲基丙烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、EVA、硅橡胶等。
③溶蚀性骨架材料:动物脂肪、蜂蜡、巴西擦榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯。
2.包衣膜型缓释材料(同片剂的包衣材料)
①不溶性高分子材料:EC等。
②肠溶性高分子材料:丙烯酸树脂L和S型、醋酸纤维素酞酸酯( CAP)、醋酸羟丙甲纤维索琥珀酸酯(HPMCAS)和羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)等。
3.增稠剂
水溶性高分子材料,溶于水后,其溶液黏度随浓度而增大,可以减慢药物扩散速度。
主要用于液体制剂。常用的有明胶、PVP、CMC、聚乙烯醇(PVA)、右旋糖酐等。
历年考点
常用的缓控释材料
【A型题】例题1.可用于口服缓(控)释制剂的亲水凝胶骨架材料是
A乙基纤维素
B.硬脂酸
C.巴西棕榈蜡
D.海藻酸钠
E.聚乙烯
【答案】D
【X型题】例题2.关于缓(控)释制剂的说法,正确的有
A缓(控)释制剂可以避免或减少血药浓度的峰谷现象
B可以用聚氯乙烯、聚乙烯等制成不溶性骨架片达到缓(控)释效果
C.可以用羟丙甲纤维素等制成亲水性凝胶骨架片达到缓(控)释效果
D.可以用巴西棕榈蜡等制成溶蚀性骨架片达到缓(控)释效果
E.可以用微晶纤维素包衣制成渗透泵片达到缓(控)释效果
【答案】ABCD
(二)缓释、控释制剂的剂型特点
1.骨架型片的剂型特点
> 亲水凝胶骨架片:骨架材料在遇水后形成凝胶,最后可完全溶解,药物全部释放。
> 蜡质性骨架片:通过孔道扩散与溶蚀控制释放。
> 不溶性骨架片:释药过程分为三步:消化液渗入骨架内、溶解药物、药物自骨架孔道扩散释放,其中孔道扩散为限速步骤。
> 骨架型小丸
2.膜控型片的剂型特点
将一种或多种包衣材料对制剂等进行包衣处理,达到缓释、控释目的。
包衣液由包衣材料、增塑剂和溶剂组成,根据膜的性质和需要可加入致孔剂、着色剂、抗黏剂和遮光剂等。
> 微孔膜包衣片:乙基纤维素、醋酸纤维索、乙烯一醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂作为包衣材料。PEC类、PV、PVP、十二烷基硫酸钠、糖和盐等水溶性的物质为致孔剂。
> 膜控释小片:药物小片用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。
> 肠溶膜控释片:将药物片芯外包肠溶衣,再包上含药的糖衣层而得。
> 膜控释小丸:主要有丸芯与控释薄膜衣两部分组成。
3.渗透泵型控释片的剂型特点
渗遗泵片是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成。
> 常用的半透膜材料:纤维素类、聚乙烯醇类、聚丙烯酸树脂类等。
> 渗透压活性物质:调节药室内渗透压,主要有无机酸盐类、有机酸盐类、碳水化合物类、水溶性氨基酸类,常用乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖的不同混合物。
> 推动剂:促渗透聚合物或助渗剂,能吸水膨胀,产生推动力,将药物层的药物推出释药小孔,常用聚羟甲基丙烯酸烷基酯、 PVP等。
> 助悬剂、黏台剂、润滑剂、润湿剂等。
三、口服缓释、控释制剂的1在-床应用及注意事项
(一)用药次数
> 用药次数过多,会使血药浓度不稳定而带来不安全因素
> 用药次数过少,使药物的血药浓度过低,达不到应有的疗救
(二)服用方法
根据制备技术及缓控释机制确定是否可以分服
(三)用药剂量
(四)服药间隔时间
不要漏服,不要随意增加剂量
四、口服缓释、控释制剂举例
卡托普利亲水凝胶骨架片(25mg/片)
【处方】卡托普利25gHPMC 60g
乳糖15g 硬脂酸镁适量
【处方分析】
卡托普利——主药
HPMC-为亲水凝胶骨架材料
乳糖——稀释剂
硬脂酸镁——润滑剂
茶碱微孔膜缓释小片(1000片)
【处方】
片芯:茶碱15g(10%乙醇2.95ml)
5% CMC浆液适量
硬脂酸镁O.lg
包衣液1:乙基纤维素0.6g
聚山梨酯20 0.3g
包衣液2:Eudragit RL100 0.3g
EudragitRSl00 0.6g
【处方分析】
茶碱——主药
CMC浆液——为黏合剂
硬脂酸镁——润滑剂
乙基纤维素——水不溶包衣材料,
聚山梨酯20p致孔剂
Eudragit RL100、Eudragit RS100-聚丙烯酸树脂类包衣材料。
硝苯地平渗透泵片
【处方】
药物层:硝苯地平100g
氯化钾10g
聚环氧乙烷( Mr 200 000) 355g
HPMC 25g
硬脂酸镁10g
助推层:聚环氧乙烷( Mr 5 000 000) 170g
氯化钠72.5g
硬脂酸镁适量
包衣液:醋酸纤维素(乙酰基值39. 8%)95g
PEG4000 5g
三氧甲烷1960ml
甲醇820ml
【处方分】
硝苯地平——主药
氯化钾——助推剂
HPMC-黏台剂
硬脂酸镁——润滑剂
醋酸纤维素——包衣材料
PEG-致孔剂
三氯甲烷、甲醇——溶剂
五、经皮给药制剂
经皮给药制剂又称为透皮给药系统或透皮治疗系统,简称TDDS或'rrs。系指药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度,实现疾病治疗或预防的一类制剂。
常用的剂型为贴剂。
(一)经皮给药制剂的特点
1.经皮给药制剂的优点
> 避免了口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活效应,提高了治疗效果,减少胃肠道刺激性:
> 维持恒定的血药浓度;
> 延长作用时间,减少用药次数,改善患者用药顺应性;
> 患者可以自主用药,适用于婴儿、老人和不宜口服给药的患者。
2.经皮给药制剂的局限性
> 由于起效慢、不适合要求起效快的药物。
> 大面积给药,可能会对皮肤产生刺激性和过敏性。
> 存在皮肤的代谢与储库作用。
(二)经度给药制剂的质量要求
> 外观;
> 残留溶剂;
> 黏附力测定;
> 初黏力、持黏力及剥离强度;
> 释放度测定;
> 含量均匀度测定。
(三)经皮给药制剂的基本结构与类型
1.经皮给药制剂的基本结构
(1)背衬层:可防止药物流失和潮解。
(2)药物储库:其组成有:药物、高分子基质材料、透皮促进剂等。
(3)控释膜:成膜材料与致孔剂组成的微孔膜。
(4)粘附层:粘合剂等组成。
(5)保护层:附加的塑料保护薄膜。
2.经皮给药制剂的类型
按结构不同,可分为储库型和骨架型;
按基质大致:照赶和凝胶膏剂(亦称巴布剂)两大类。
贴剂:黏胶分散型、周边黏胶骨架型、储库型。
> 黏胶分散型贴剂:是将药物分散在压敏胶中,铺于背衬材料上,加防黏层而成,与皮肤接触的表面都可以输出药物。
> 周边黏胶骨架型贴剂:将含药的骨架周围涂上压敏胶,贴在背衬材料上,加防黏层即成。
> 储库型贴剂:是利用高分子包裹材料将药物和透皮吸收促进剂包裹成储库。
(四)经皮给药制剂的处方材料
1.骨架材料
高分子材料都可作为聚合物骨架材料,如疏水性的聚硅氧烷与亲水性的聚乙烯醇。
2.控释膜材料
均质膜:乙烯一醋酸乙烯共聚物和聚硅氧烷。
微孔膜:聚丙烯拉伸微孔膜。
3.压敏胶
聚异丁烯( PIB)类、丙烯酸类和硅橡胶压敏胶。
背衬材料、防黏材料与药库材料
背衬材料:多层复合铝箔。
防黏材料:聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯等高聚物的膜材。
药库材料:卡波姆、HPMC、PVA、各种压敏胶和骨架膜材。
历年考点
经皮给药制剂常用的材料
【A型题】例题.TDDS制剂中常用的压敏胶材料是
A聚乙烯醇
B羟丙甲纤维素
C.聚乙烯
D.聚异丁烯
E.聚丙烯
【答案】D
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